אנדוקנבינואידים ומעורבותם בבקרה על צריכת מזון ומאזן האנרגיה בגוף / מאת ד"ר אליזה טיומני

השפעותיו הפסיכואקטיביות של סם המריחואנה שמקורו בצמח הקנביס (Canabis sativa) וכן ההשפעות נוגדות הבחילה ומעוררות התאבון שלו, ידועות כבר מאות שנים אך רק לאחר בידוד החומר הפעיל, Δ9-tetra-hydrocannabinol או THC, ע"י גאוני ומשולם [1] לפני כ40 שנה, החל להתפתח המחקר המדעי על מנגנוני פעולתו. תרכובת זו ואנלוגים סינטטיים שלה משמשים לטיפול בבחילות בחולי סרטן ולמניעת ירידה במשקל אצל חולי איידס מסוף שנות ה80. בהמשך, שובטו הרצפטורים הקנבינואידים CB1 ו-CB2 ולאחר מכן זוהו הליגנדים האנדוגניים שלהם: האנדוקנבינואידים.

הרצפטורים הקנבינואידים
הרצפטור הראשון שנתגלה, CB1, מצוי בעיקר במוח אך בשנים האחרונות נמצא גם ברקמות פריפריאליות (כמו מערכת העיכול, כבד, רקמות שומן) ולעומתו CB2, שנתגלה מאוחר יותר, מתבטא באופן כמעט יחודי בתאי מערכת החיסון והדם. CB1 מפוזר באיזורים שונים במוח – קורטקס, אונת הריח, היפוקמפוס, אמיגדלה, ובגרעינים היפותלמיים שונים (PVN גרעין פראוונטריקולרי, POA איזור פרה-אופטי) הקשורים, בין השאר, למאזן האנרגיה בגוף. חשוב לציין כי לא קיימת קורלציה מובהקת בין רמות הביטוי של הרצפטור באיזורי המוח השונים לפונקציונליות שלו [2]. רצפטורים אלה הם חלק ממשפחת הGPCRs ומצומדים לחלבון Gi. הפעלת CB1, שהינו הרצפטור ממשפחת הGPCRs הנפוץ ביותר במוחות יונקים, ע"י קישור הליגנד שלו, מתחילה שרשרת העברת אותות תוך תאית התלויה בסוג התא. החלבון Gi יכול לעכב את פעילות האנזים אדנילאט ציקלז וכך להוריד את רמת הcAMP ולהביא לבסוף לפתיחת תעלות אשלגן מסוימות, או להפעיל את האנזים PKC שגורם לפתיחת תעלות אשלגן מסוג אחר וסגירת תעלות סידן. בנוסף לשינוי מתח הממברנה, CB1 מעלה את רמת הNO בתא ומפעיל קינאזות שונות (FAK, MAPK, PI3K) שמשפעלות אנזימים ופקטורי שעתוק. ההפעלה או העיכוב של CB1 בנוירונים, משפיעה על שחרור נוירוטרנזמיטורים מקצות האקסון בצורה רטרוגריידית (הפוסט-סינפסה משפיעה על הפרה-סינפסה) ולכן הוא מהווה מנגנון מודולטורי חשוב במערכת העצבים המרכזית. הפעלת CB1 בגרעין הPVN בהיפותלמוס מעכבת שחרור גלוטמט מהפרה-סינפסה, ובהיפותלמוס הלטרלי היא מעכבת שחרור GABA בצורה דומה [2].

אנדוקנבינואידים – סינתזה, שחרור ופירוק
בתחילת שנות ה90 נתגלו לראשונה הליגנדים האנדוגניים לרצפטור הקנבינואידי, שניהם נגזרות של חומצה ארכידונית: אננדאמיד (N-archidonyl-ethanolamine) ו-2AG (2-archidonyl-glycerol). שני הליגנדים הללו קושרים את שני הרצפטורים אם כי האפיניות והיעילות שלהם שונות. האנדוקנבינואידים הם ליפופיליים מאוד ולא נאגרים בוסיקולות כמו נוירוטרנזמיטרים אחרים, אי לכך, הבקרה על האיתות האנדוקנבינואידי נעשית ע"י פיקוח על היצור, השחרור, קליטתם חזרה לתא והפירוק שלהם. גירוי כמו עליה בסידן תוך-תאי, דפולריזציה של הממברנה או גירוי רצפטור יכולים להפעיל קומפלקס אנזימתי שיביא לחיתוך פוספוליפידים בממברנה ולבסוף, ליצירה של אננדאמיד ע"י האנזים פוספוליפאז D ושל 2AG ע"י דיאצילגליצרול ליפאז. לאחר מכן, האנדוקנבינואיד יכול להפעיל רצפטור קנבינואידי ע"י שחרור אל מחוץ לתא או ע"י תנועה לטרלית בתוך הממברנה הפלזמתית. האיתות האנדוקנבינואידי מוגבל ע"י קליטה חזרה (uptake) אל תוך התא בעזרת נשאים ודגרדציה ע"י אנזימים תוך תאיים – FAAH (fatty acid amide hydrolase) שמפרק אננדאמיד ומונוגליצרול ליפאז שמפרק 2AG. פעילות המערכת האנדוקנבינואידית - דהיינו סינתזה, הפעלת הרצפטור ודגרדציה - היא מהירה ביותר ולכן משערים שזוהי מערכת הפועלת "בעת הצורך" (on demand), תחת פיקוח צמוד ודקדקני מבחינת זמן ומרחב. אם כך, חשוב להבחין בין הפעילות הפיזיולוגית של המערכת, שהינה סלקטיבית בזמן ובמקום, ובין הפעילות הפרמקולוגית של המערכת תחת השפעה של אגוניסטים קנבינואידים אקסוגניים, החסרה את אותה סלקטיביות [3].

המערכת האנדוקנבינואידית ותפקידיה
המערכת האנדוקנבינואידית מעורבת בתפקודים פיזיולוגיים רבים, חלקם קשורים לשמירה על ההומאוסטזיס ויציאה ממצב עקה בהשפעתה על המערכת הקרדיווסקולרית ומערכת הנשימה [8]. כמו כן המערכת קשורה להגנה נוירונלית, בקרה על התגובה החיסונית ותגובת דלקת, מודולציה של רגישות לכאב ובקרה על שלבים שונים בעיבוד הזכרון.

תפקיד האנדוקנבינואידים בבקרה על התנהגויות אכילה, צריכת מזון, מטבוליזם, מאזן האנרגיה ומסת הגוף נחקר יותר ויותר במהלך השנים האחרונות כאשר אחת מן המטרות היא למצוא שיטות תרפויטיות חדשות למחלות מטבוליות (כגון השמנת יתר או קכקסיה) והפרעות אכילה. שתי עובדות מדגישות את חשיבות המערכת האנדוקנבינואידית בבקרה על מאזן האנרגיה – הראשונה היא העובדה שישנה מידה גבוהה של שימור אבולציוני בתפקידה כמפקחת על צריכת מזון ומסת גוף, בעיקר ביונקים. השניה היא התצפית שרמות אנדוקנבינואידים גבוהות בחלב אם חשובות ביותר להתחלת תגובת היניקה בילודים [3].

מנגנונים מרכזיים ופריפריאליים של המערכת האנדוקנבינואידית
בתחילה, חשבו כי הבקרה של המערכת האנדוקנבינואידית על מאזן האנרגיה בגוף הינה בקרה מרכזית. בשלב מאוחר יותר, מחקרם של קוטה ומרציאנו [5] חשף את תפקידם הכפול של האנדוקנבינואידים בפיקוח על מאזן האנרגיה, הכולל הן השפעות מרכזיות מעוררות תאבון והן השפעות פריפריאליות הקשורות לליפוליזה. החוקרים השתמשו במודל של עכברי knock-out לגן של הרצפטור הקנבינואידי CB1 בכדי לקבוע את תפקיד המערכת האנדוקנבינואידית בבקרה על מאזן האנרגיה, באמצעות השוואה של מסת הגוף, הרכב הגוף והתנהגויות אכילה בנוכחות ובהעדר הרצפטור in vivo. קבוצת הניסוי וקבוצת הביקורת של העכברים הוחזקו בתנאי גישה חופשית למזון ובכל זאת כבר מהשבוע השלישי ולמשך כל תקופת ההאכלה עכברי CB1-/- היו רזים יותר ושקלו פחות מעכברי CB1+/+. מבחינת הרכב הגוף, נראתה ירידה משמעותית במסת השומן ועליה קלה ב"מסת הגוף הרזה" (lean body mass) אצל עכברי CB1-/- אך למרות זאת, לא נראה הבדל בהוצאה האנרגטית. בעכברי CB1-/- נצפתה ירידה בצריכת המזון בעיקר בעכברים הצעירים. העובדה כי פגמים במסלולי האיתות של נוירופפטידים אנורקסיגניים כמעט תמיד מביאים להשמנת יתר ואילו חסר גנטי מוחלט של שני הנוירופפטידים האורקסיגניים העיקריים, NPY (נוירופפטיד Y) ו-AgRP (Agouti-related peptide), לא גורם להופעת פנוטיפ רזה ולאחוז שומן נמוך, מוכיחה את החיוניות של צריכת המזון להשרדות ואת העודף הקיים בפקטורים הנוירואנדוקריניים האורקסיגניים. אם כך, הפנוטיפ הרזה והצריכה הקלורית המופחתת המתבטאים בעכברים בעלי חסר גנטי מוחלט של CB1 משקפים את העובדה שמסלולים אורקסיגנים אחרים לא יכולים לפצות על החסר בפעילות האנדוקנבינואידית ומדגישים את התפקיד הקריטי שלה בשמירה על ההומאוסטזיס האנרגטי. הירידה במשקל בעכברים הצעירים מוסברת ע"י הירידה בצריכת המזון בעקבות השינויים בדחפים מעוררי תאבון ואילו הטשטשות ההבדל בין עכברי CB1-/- לקבוצת הביקורת בעכברים הבוגרים מרמזת על קיומם של מנגנונים נוספים שאינם תלויים בצריכת המזון התורמים להווצרות הפנוטיפ. החוקרים מצאו בתאי שומן ביטוי גבוה של CB1 וכן של האנזים מונוגליצרול ליפאז והראו כי הוספת אגוניסט קנבינואידי לאדיפוציטים בתרבית מביאה לעליה תלוית מינון בפעילות האנזים ליפופרוטאין ליפאז, דהיינו עליה בליפוגנזה המתווכת ע"י הרצפטור הקנבינואידי. תוצאות אלה מרמזות כי בחיות בוגרות הפנוטיפ הרזה המתקבל בעקבות חסר בCB1 נובע מעליה בהוצאה האנרגטית בפריפריה וירידה בסינתזת השומן.

לסיכום, החוקרים טוענים כי הירידה באחוז השומן בעכברי CB1-/- נגרמת משילוב של שינויים היפותלמיים והפרעה בתפקוד האדיפוציטים. טענה זו מתחזקת לנוכח מחקר אחר שהראה כי מתן אנטגוניסט של CB1 לעכברים עם עודף משקל כתוצאה מאכילת יתר גרם לירידה זמנית בצריכת המזון אך לירידה ממושכת באחוז השומן ומשקל הגוף.

תוצאה זו אינה יכולה להיות מוסברת רק ע"י האפקט האנורקסיגני של האנטגוניסט והירידה הזמנית בצריכת המזון אלא מרמזת על קיום השפעה פריפריאלית קבועה של אנדוקנבינואידים על ליפוגנזה והצטברות שומן [מחקר מס' 40 מקוטה].
על מנת ללמוד על מסלולים היפותלמיים האחראים על הירידה בצריכת המזון של עכברי CB1-/- ביצעו החוקרים ניסויי היברידיזציה בעכברי CB1+/+ לבדיקת קו-לוקליזציה של mRNA של הרצפטור עם mRNA של נוירופפטידים הידועים במעורבותם בבקרה על אכילה. CB1 נמצא בקו-לוקליזציה עם CRH (corticotrophin-releasing hormone), CART (cocaine-amphetamine-regulated transcript) ו-MCH (melanin-concentrating hormone) ואינו בקו-לוקליזציה עם NPY. באיזור הPVN 50% מנוירוני הCRH והCART מבטאים גם CB1 ואילו בהיפותלמוס הלטרלי כ25% מנוירוני הCART ורק 5% מנוירוני MCH (נוירופפטיד אורקסיגני) מבטאים גם CB1. בנוסף, בהתבוננות בחתכי מוח ראו החוקרים כי בעכברי CB1-/- ישנה עליה של כ20% בביטוי CRH באיזור הPVN, נוירופפטיד הידוע כמעכב צריכת מזון ובעל השפעה על המאזן האנרגטי דרך מערכת העצבים הסימפטטית והציר ההיפותלמי-היפופיזרי. העובדה כי לא נראה ביטוי של CB1 בנוירוני NPY ולא נראו שינויים בביטויו של NPY בעכברי CB1-/- ביחד עם העליה שנצפתה בCRH, מרמזים שחלק מן ההשפעות של אנדוקנבינואידים בהיפותלמוס מתווכות ע"י CRH אך כנראה שהן בלתי תלויות בNPY. תוצאה בלתי צפויה היתה ירידה של 14% בביטוי CART באיזור ההיפותלמוס הלטרלי. מכיוון שלפטין הינו פקטור בקרה חיובי של CART, בעכברי CB1-/- צפויה להראות ירידה בCART בעקבות ירידה ברמת ההורמון בדם, המשקפת את מנגנון הפיצוי כתגובה לירידה במאגרי השומן בגוף. אולם, לאחרונה החלו לייחס תפקיד אורקסיגני לנוירופפטיד זה לאחר שגילו כי מתן אנטגוניסט של CB1 לעכברי CART-/-, לא משפיע כלל על הרגלי האכילה שלהם. תוצאותיהם של קוטה ומרציאנו מחזקות את ההשערה על פיה לCART יש תפקיד קריטי בתיווך הפעילות האנדוקנבינואידית האורקסיגנית בהיפותלמוס ומרמזות על השפעה ישירה של אנדוקנבינואידים על ביטוי ותפקוד נוירופפטידים כמו CRH, CART ו-MCH.

האנדוקנבינואידים במערכת המזו-לימבית ומעורבותם בהנאה מאכילה
לאחר שנתגלו האנדוקנבינואידים, הוכח כי אננדאמיד משרה היפרפאגיה תלוית מינון שהינה ממושכת יותר מאשר ההיפרפגיה שמשרה האגוניסט האקסוגני THC. כמו כן נמצא כי גם במינון נמוך ביותר יש לאננדאמיד אפקט מעורר תאבון ול2AG יכולת לעורר התנהגות של אכילה. לאור תגליות אלה, נראה כי לאנדוקנבינואידים תפקיד חשוב במוטיבציה להשיג מזון, השערה שמתחזקת לנוכח העובדה שרמתם גבוהה בצום והיא עולה בהדרגתיות במרווחי הזמן בין הארוחות. ככל שחולף הזמן מן האכילה האחרונה, עולה רמת האננדאמיד וה2AG בגרעין האקומבנס עד לשיא שמביא להתחלת האכילה, עם האכילה ישנה ירידה של רמת ה2AG [3]. רמתם לא משתנה בסרבלום, שאינו מעורב בבבקרה על צריכת מזון, וזהו חיזוק נוסף למנגנון הסינתזה שלהם – "in situ" ובעת הצורך. נמצא ביטוי גבוה של CB1 במערכת המזו-לימבית במוח, הקשורה להנאה ועונג שמספקים גורמים כמו אוכל, סקס וסמים ממכרים ולאנדוקנבינואידים מיוחס תפקיד של פסיליטציה במעגלי הנאה והתמכרות אלה [9]. אם כך, צריכת מזון פועלת על נוירונים דופאמינרגיים, אופיאטיים וסרוטונרגיים שמתחברים להיפותלמוס ומשפיעים על פקטורים הקשורים לצריכת מזון ושובע. הזרקת אנטגוניסט של CB1 למכרסמים הביאה לירידה משמעותית בצריכת סוכרוז ואלכוהול וההשתוקקות להם, תוצאה שהובילה להשערה כי הפעלה של המערכת האנדוקנבינואידית מסוגלת לשנות את יכולתו של מזון לעורר תאבון. העובדות מרמזות כי אנדוקנבינואידים פועלים בצורה קבועה במערכת המזו-לימבית ע"י כך שהם מקדמים את תחילת האכילה, גם בחיות שבעות, ומעלים את הההנאה והערך הממריץ של מזון מסוים, בלי קשר לערך התזונתי שלו. לעומת זאת, היפותזה אחרת טוענת שפעילות האנדוקנבינואידים מביאה להעדפה של מזון טעים ומגרה [2].

אנדוקנבינואידים ולפטין
קבוצתו של די-מרצו [6] חקרה את מעורבותה של המערכת האנדוקנבינואידית בצריכת מזון והקשר בינה ובין הלפטין, הורמון שמשתחרר לאחר תחילת האכילה ומפחית את צריכת המזון ע"י הגברת מסלולי איתות אנורקסיגנים והחלשת מסלולי איתות אורקסיגנים. קבוצה זו הראתה כי גם לאחר הרעבה, עכברי CB1-/- מראים צריכה קלורית מופחתת מעכברי WT וכי מתן אנטגוניסט של CB1 בעכברי CB1+/+ הביא להיפופאגיה. מכיוון שידוע כי לפטין מדכא את ביטוים של נוירופפטידים אורקסיגנים בהיפותלמוס כמו NPY ו-MCH, החוקרים בחנו את השפעתו על האנדוקנבינואידים בהיפותלמוס ע"י הזרקת תוך-ורידית של לפטין לעכברים שהביאה, תוך זמן קצר, לירידה של 50% ברמות האננדאמיד וה-2AG בהיפותלמוס. רמת האנדוקנבינואידים ההיפותלמיים נמדדה בעכברים מוטנטיים שונים בהשוואה לקבוצות ביקורת - בעכברים מסוג db/db עם השמנת יתר בעקבות חסר גנטי ברצפטור ללפטין, נראתה עליה בשני האנדוקנבינואידים, בעכברי Zucker עם הפרעה במסלול האיתות של לפטין נצפתה עליה ברמת ה2AG בלבד, בעכברי ob/ob בעלי חסר בגן של לפטין נראו גם כן רמות 2AG גבוהות בהיפותלמוס. התוצאות מרמזות על כך שאנדוקנבינואידים בהיפותלמוס מפעילים את הרצפטור CB1 בצורה קבועה וכי הם מהווים חלק ממעגל נוירונלי שעובר בקרה שלילית ע"י הלפטין, בקרה שהינה ספציפית להיפותלמוס מכיוון שלא נראה שינוי ברמתם בסרבלום. בכדי לקבוע האם ההשפעה של לפטין על האנדוקנבינואידים משקפת ירידה בסינתזה שלהם או בדגרדציה, בדקו החוקרים את הפעילות האנזימתית של האנזים המפרק FAAH בהיפותלמוס וראו כי אינה משתנה.

בניגוד לכך, רמת הפרקורסור הישיר של אננדאמיד עלתה וההסבר הוא שלפטין מוריד את פעילות האנזים פוספוליפאז D, האחרון בשרשרת האנזימתית שתוצרה הסופי הוא האננדאמיד. בנוסף, החוקרים ראו שלפטין מוריד גם את רמת ה2AG אך, ככל הנראה, לא ע"י עיכוב הפעילות האנזימתית של דיאציל-גליצרול ליפאז, אלא אנזים הנמצא במעלה הזרם. החוקרים ניסו לבדוק אם אותו עודף באיתות האורקסיגני המאפשר פנוטיפ נורמלי (ללא רזון וללא היפופאגיה) בעכברים חסרי NPY, מתאפשר בעצם בעקבות פיצוי ע"י האנדוקנבינואידים. התוצאה של מתן אנטגוניסט של CB1 בעכברי NPY-/- ועכברים נורמלים היתה ירידה משמעותית בצריכת המזון שהיתה זהה בשתי הקבוצות. מכאן משתמע שמערכת האנדוקנבינואידים פועלת בהכרח באופן נפרד ובלתי תלוי במערכת הNPY. לבסוף, בהנחה שהקנבינואידים אכן תורמים להיפרפאגיה המביאה להשמנת יתר בחנו החוקרים את ההשפעה של אנטגוניסט של CB1 על עכברי db/db ועכברי ob/ob עם גישה בלתי מוגבלת למזון. הזרקה אינטרה-פריטונלית חד פעמית גרמה לירידה ניכרת בצריכת המזון בשני זני העכברים וטיפול יומיומי במשך שבוע הביא לירידה במשקל. די-מרצו וקבוצתו הראו כי אנדוקנבינואידים, בשילוב עם פקטורים אוריקסיגנים אחרים המבוקרים שלילית ע"י לפטין, תורמים לאכילת היתר בהתפתחות השמנת יתר ושייכו אותם למשפחת המתווכים האורקסיגנים ההולכת וגדלה וכוללת את NPY, MCH ואורקסינים שונים.

המערכת האנדוקנבינואידית ההקפית בהשמנת יתר בבני-אדם
מחקרם של אנג'לי וקבוצתו [7] התמקד במערכת האנדוקנבינואידית הפריפרית, לאחר שהוכח כי חסימת CB1 גורמת לירידת מסת הגוף בחיות דרך מנגנונים מרכזיים וגם פריפריאליים. הם חקרו את הביטוי, ברמת RNA וברמת חלבון, של CB1 ושל האנזים FAAH האחראי על דגרדצית אננדאמיד, ברקמות הגוף השונות של 40 נשים מתוכן 20 רזות (BMI ממוצע 23.5) ו-20 עם השמנת יתר (BMI ממוצע 38.5). 17 נשים נוספות עם משקל עודף, השתתפו בתוכנית הרזיה מיוחדת ולאחר כ15 שבועות בהם הורידו 5% ממשקל גופן, החוקרים השוו את רמת ביטוי CB1 ו-FAAH לפני ההרזיה ולאחריה. ע"פ התוצאות (בשיטות לזיהוי RNA וחלבון ובמיקרוסקופ קונפוקלי), CB1 מבוטא ברמה גבוהה יחסית באדיפוציטים בהשוואה לשאר הפריפריה, ו-FAAH מבוטא ברמה אחידה יחסית ברוב הרקמות הפריפיאליות, והביטוי של שניהם גבוה יותר באדיפוציטים בוגרים בהשוואה לפרה-אדיפוציטים. מצאו כי באדיפוציטים של נשים עם השמנת יתר ישנה ירידה של 35% בביטוי CB1 וירידה של 60% בביטוי FAAH. לעומת זאת, בהשוואת ביטוי CB1 ו-FAAH לפני ואחרי ירידה של 5% במשקל, לא נראו הבדלים משמעותיים. הסברים לכך ניתן למצוא בעובדה שאותן נשים סבלו עדין מעודף משקל והשמנת יתר גם לאחר ירידה של 5% במשקל, ובהשערה שהדיסרגולציה של המערכת האנוקנבינואידית התחילה בשלב מוקדם של תהליך ההשמנה או אף לפני התפתחותו.

בנוסף בדקו אנג'לי וקבוצתו את רמת האנדוקנבינואידים בסירקולציה של הנשים (באמצעות בדיקת דם). נראתה עליה של 35% ברמת האננדאמיד ועליה של 52% ברמת ה2AG בנשים עם השמנת היתר בהשוואה לנשים הרזות.
הקורלציה ההפוכה בין ביטוי נמוך של האנזים המפרק ברקמות לרמות האנדוקנבינואידים הגבוהות בסירקולציה, כתלות ברמת ההשמנה, מציעה כי העליה ברמת האנדוקנבינואידים היא משנית לירידה בפירוק האנזימתי. החוקרים טוענים כי הקשר בין עלית האנדוקנבינואידים בסירקולציה ובין הירידה בביטוי CB1 ברקמות השומן, מרמז על קיומה של בקרה שלילית באמצעות לולאת היזון חוזר (negative feedback). בנוסף, עצם העובדה שפעילות המערכת האנדוקנבינואידית אינה הפיכה עם ירידה של 5% במסת הגוף, מעלה השערה כי פעילות זו מהווה סיבה ולאו דוקא תוצאה של השמנת יתר.

אנטגוניסטים של CB1 כטיפול בהשמנה
המערכת האנדוקנבינואידית חשובה בצריכת מזון – היא מופעלת לאחר צום קצר או חשיפה למזון מגרה, מורידה את תחושת השובע, מעוררת תאבון ובסופו של דבר מגבירה את סינתזת השומן ומורידה את ההוצאה האנרגטית. מחקרים קליניים שנערכו לאחרונה מרמזים כי ייתכן ופעילות יתר ממושכת של מערכת זו תורמת למצבים פתולוגיים של היפרפאגיה, הצטברות שומן מוגברת והשמנת-יתר וכן תסמונות מטבוליות כמו דיסליפידמיה, מאחר ותופעות אלה פוחתות לאחר מתן של אנטגוניסט קנבינואידי [8]. פעילות יתר של המערכת האנדוקנבינואידית יכולה להגרם כתוצאה מדיאטה עשירה בשומן ועליה בכמות חומצות השומן הרוויות שמהוות פרקורסורים לסינתזת אנדוקנבינואידים. היפותזה זו נתמכת ע"י התצפית כי חולדות עם השמנת יתר רגישות יותר לאנטגוניסט של CB1 – רימונבנט [3]. לאחרונה, החל השלב השלישי במחקר קליני גדול מימדים הבודק את השפעות האנטגוניסט הסלקטיבי של CB1, רימונבנט, על משקל גוף של חולים עם השמנת יתר [9]. מחלות הקשורות בהפרעות במאזן האנרגיה ובינהן השמנת-יתר (obesity) ממוקמות גבוה ברשימת המחלות בעלות סיכון מיידי וממשי במדינות מערביות ויש צורך במציאת פתרון פרמקולוגי יעיל ונכון להיום, האנטגוניסטים הקנבינואידים הינם מועמדים ראויים לתפקיד[4].

המנגנונים המדויקים העומדים בבסיס ההשפעות של המערכת האנדוקנבינואידית על צריכת מזון ואגירת שומן, עדין לא פוענחו לגמרי ויש צורך להמשיך ולחקור אותם ברמה המרכזית והפריפרית. מחקרים וניסויים עם מעכבי הסינתזה של האנדוקנבינואידים, יעזרו לאשר את תוצאות הניסויים עם האנטגוניסטים הקנבינואידים ויוכיחו את ההיפותזה לגבי תרומתה של המערכת האנדוקנבינואידית להתפתחות השמנה ותסמונות מטבוליות דומות. בנוסף, יש ליצור עכברים מוטנטים של CB1 עם חסר גנטי ספציפי לרקמות מסוימות וכך ניתן יהיה לבחון את ההשפעות של האנדוקנבינואידים על מעגלים נוירונליים מרכזיים ועל רקמות שונות בפריפריה, ומעורבותם בבקרה על מאזן האנרגיה.

ביבליוגרפיה